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2024过失权谋的归来息争读
整理 | 苏旭晗
乳腺癌是环球女性东谈主群中癌症关连牺牲的主要原因[1]。其中，激素受体阳性（HR+）/东谈主2阴性（HER2–）乳腺癌是最常见的亚型，约占整个乳腺癌病例的80%[2]。2016年以前，诊疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要格局是他莫昔芬、芳醇化酶阻止剂（AI）或氟维司群等内分泌疗法（ET），但是耐药问题不行幸免[3]。
近日，医学界联袂复旦大学附庸病院以及诸位国外顶尖学者，共同开展“乳”获更生——2024肿瘤限制年度清点专场。大会上，复旦大学附庸肿瘤病院范蕾西宾共享了HR+/HER2-晚期乳腺癌在往时一年的冲破和进展。
基于CDK4/6阻止剂（CDK4/6i）的一线疗法的进展
CDK4/6i的出现为乳腺癌患者提供了新的诊疗远景。当今，CDK4/6i谀媚ET照旧成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线轨范诊疗决策。跟着精确诊疗的鼓动，深化探讨一线疗法的哄骗决策和适用东谈主群是畴昔权谋的势在必行。
深化探讨一线疗法
★MONALEESA系列权谋集等分析[4]
2024年圣安东尼奥乳腺癌学术研讨会（SABCS）上公布的MONALEESA（ML）-2、-3、-7纯属的集等分析，探讨了体重指数（BMI）对瑞波西利诊疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性的影响。
成果露馅，与对照组比较，无论患者的BMI怎么，瑞波西利谀媚内分诊疗（RIB+ET）均能改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生涯期（PFS）和总生涯期（OS）。但值得在意的是，BMI>25的患者中性粒细胞减少症的发生率和严重流程更低，减少和中断剂量的频率也相对更低，这也就意味着相对偏瘦患者的毒性反映可能更高，耐受性也会受到影响。
图1 MONALEESA系列权谋的集等分析成果
★DAWNA-2的PFS最终分析成果
DAWNA-2权谋探讨了在一线ET轨范诊疗基础上谀媚CDK4/6i达尔西利诊疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床疗效。该权谋的期等分析成果早于2023年发表在国外顶刊The Lancet Oncology杂志上。
该权谋的PFS最终分析成果在2024 SABCS研讨会上发布[5]。权谋露馅，与ET单独诊疗比较，达尔西利谀媚来曲唑/阿那曲唑一线诊疗HR+/HER2-晚期乳腺癌可显耀蔓延PFS（33.4个月vs 19.3个月），无进展生涯或牺牲风险显耀裁汰44%（HR：0.56；95%CI：0.44-0.72；单侧p<0.0001）。亚组分析中，达尔西利谀媚组在绝经后与绝经前/围绝经期女性（33.1个月vs 33.6个月），以及伴或不伴内脏飞舞的患者（30.6个月vs 41.2个月）中均取得了一致的PFS获益。
图2 DAWAN-2权谋的PFS成果
上述两项III期大型临床权谋充分露馅了CDK4/6i当今在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线诊疗中不行替代的地位。此外，对于那些具有侵袭性疾病特征的东谈主群，怎么采取化疗或内分泌诊疗谀媚CDK4/6i的最好决策仍需进一步探讨。
高度侵袭性疾病的诊疗采取
★RIGHT Choice权谋
RIGHT Choice是首项探索CDK4/6i谀媚内分泌对比谀媚化疗一线诊疗侵袭性（如有症状的内脏飞舞、疾病快速进展或内脏危象、或有彰着症状的非内脏疾病）HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效和安全性的权谋。权谋成果露馅，相较于谀媚化疗，RIB+ET诊疗组可显耀蔓延PFS近1年（21.8个月vs 12.8个月；HR：0.611；95%CI：0.429-0.870；p=0.003），且症状性不良事件发生率更低[6]，露馅了RIB+ET一线诊疗的邃密获益和更好的耐受性。
图3 RIGHT Choice权谋的PFS成果
在2024 SABCS大会上公布的RIGHT Choice最新亚组分析中，与谀媚化疗组比较，RIB+ET诊疗在与预后不良关连的Luminal B/HER2E亚组中露馅出PFS获益的趋势。此外，雌激素受体1（ESR1）高抒发及肿瘤炎性或免疫关连基因低抒发的患者接纳RIB+ET诊疗的PFS获益更为显耀[7]。该分析为临床侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内在亚型和免疫关连基因抒发谱对RIB+ET诊疗获益的瞻望价值提供了假定基础，期待畴昔一线诊疗在侵袭性疾病中愈加细化和精确。
图4 RIGHT Choice的最新亚组分析成果
★ABIGAIL权谋
尽管CDK4/6i谀媚ET是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线轨范诊疗采取。关联词，对于有疾病复发或快速进展风险的患者，化疗指点诊疗决策仍是常见的采取。ABIGAIL纯属评估了阿贝西利谀媚ET对比化疗后序贯阿贝西利谀媚ET诊疗具有侵袭性疾病特征且预后不良的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。
权谋的主要额外露馅，阿贝西利谀媚ET诊疗组的12周客不雅缓解率（ORR）为58.8%，紫杉醇组为40.2%（p= 0.0193），与化疗决策比较，阿贝西利谀媚ET决策不但达到了非劣效额外，还展现出显耀的优效性[8]。
图5 ABIGAIL权谋的ORR成果
★PADMA权谋
由于穷乏前瞻性权谋数据，对于HR+/HER2-飞舞性乳腺癌，首选CDK4/6i谀媚化疗照旧ET诊疗仍存在争议。PADMA权谋旨在评估CDK4/6i谀媚ET与单药化疗一线诊疗高危飞舞性乳腺癌患者的临床疗效，甚而诊疗失败时间（TTF）为主要权谋额外。
2024 SABCS发布的成果露馅，哌柏西利+ET组较化疗组的TTF时间显耀蔓延（17.2个月vs 6.1个月；HR：0.46；95% CI 0.31-0.69, p<0.001），同期次要额外PFS（18.7个月vs 7.8个月）和OS（46.1个月vs 36.8个月）也取得了各异性的成果[9]。
图6 PADMA权谋的TTF、PFS和OS成果
范蕾西宾暗示，尽管上述三项权谋在CDK4/6i药物的采取、入选东谈主群的高危流程以及主要权谋额外方面均有所不同，但它们一致标明：在一线诊疗中，采取CDK4/6i应被视为一种相对轨范的诊疗决策，即使对于那些可能更高危、更具侵袭性的乳腺癌患者而言。但与此同期仍然存在一些问题，如侵袭性疾病的界说及患者采取轨范，化疗能否被替代等，这些齐需要更多的循证医学字据来援救。
ET耐药的诊疗晨曦
★INAVO120权谋
梗概35%-40%的HR+乳腺癌患者存在磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）突变，而PI3K/AKT/mTOR通路信号传导失调被合计与新发和得回性内分泌耐药商量[10]。INAVO120权谋纳入援救内分泌诊疗本事或诊疗后进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-的局部晚期或飞舞性乳腺癌患者，旨在评估Inavolisib谀媚哌柏西利和氟维司群对比安危剂组（安危剂+哌柏西利和氟维司群）一线诊疗的疗效和安全性[11]。
成果露馅，Inavolisib组将PFS从7.3个月蔓延至15.0个月，迪士尼彩乐园彩票应用疾病进展和牺牲风险裁汰了57%（95%CI：0.32-0.59；P<0.001），确认相称出色。但不行冷落的小数是，Inavolisib的关连不良反映，如泻肚、吐逆和皮疹等，与某些CDK4/6i的不良反映特征重复，因此在采取与CDK4/6i谀媚诊疗时需要详尽沟通疗效和积聚的药物毒性职守。
图7 INAVO120权谋的PFS成果
CDK4/6i诊疗乳腺癌的二线和后线疗法取得新进展
CDK4/6i谀媚ET诊疗改善了晚期乳腺癌患者的生涯近况，但轨范诊疗之后的最好诊疗采取仍是医学界密切关切的问题。
01
EMBER-3权谋
EMBER-3权谋[12]评估了口服Imlunestrant单药或谀媚阿贝西利对比轨范ET单药诊疗用于AI诊疗后复发或进展的ER+/HER2-患者的疗效和安全性。2024年SABCS上公布的成果露馅，在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药组的中位PFS为5.5个月，较轨范诊疗组（3.8个月）有统计学兴味的改善（p<0.001）。在总体东谈主群中，较Imlunestrant单药，Imlunestrant谀媚阿贝西利较可擢升3.9个月的PFS（9.4个月 vs 5.5个月，p<0.001）。
图8 EMBER-3的PFS成果
总体而言，Imlunestrant行为一种新式口服雌激素受体下调剂（SERD），尤其在ESR1突变东谈主群中数据亮眼，且安全性可管可控，畴昔值得期待。
02
postMONARCH权谋
在2024年的好意思国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，postMONARCH权谋成果[13]的公布为CDK4/6i一线诊疗进展后的再挑战带来了新的但愿。该权谋纳入CDK4/6i+AI行为晚期乳腺癌启动诊疗后疾病进展，或在接纳CDK4/6i+ET行为早期乳腺癌援救诊疗后疾病复发的患者，立时接纳阿贝西利或安危剂谀媚氟维司群诊疗。主要分析露馅，HR为0.73（95%CI：0.57-0.95），阿贝西利组和安危剂组的6个月PFS率分裂为50%和37%。但取得的PFS长度有限，较安危剂组仅蔓延0.7个月（6.0个月vs 5.3个月）。
在主要的临床和基因组亚组中，包括基线ESR1或PIK3CA突变的患者，齐不雅察到了一致的获益。曾一线使用哌柏西利、无内脏飞舞和曾接纳CDK4/6i诊疗的亚组获益更显耀，这可能是CDK4/6i再挑战的最好东谈主群。
图9 postMONARCH权谋的PFS成果
03
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DESTINY-Breast06权谋
2024年在CDK4/6i诊疗后进展的抗体偶联药物（ADC）限制，最重磅确当属T-DXd，同期其关连权谋DESTINY-Breast06[14]也备受隆重。该权谋纳入接纳过二线及以上ET诊疗后疾病进展且未接纳过飞舞性乳腺癌诊疗的HER2低抒发和超低抒发的飞舞性乳腺癌患者，旨在对比T-DXd诊疗或单药化疗的疗效和安全性。
权谋成果露馅，在HER2低抒发东谈主群中，T-DXd组的PFS较化疗组显耀蔓延（13.2个月vs 8.1个月）（HR：0.62；95%CI：0.51-0.74；p<0.001），这一成果与HER2超低抒发组中的分析成果一致（13.2个月vs 8.3个月；HR：0.78；95%CI：0.50-1.21）。
图10 DESTINY-Breast06的权谋成果
2024 SABCS大会上公布的DESTINY-Breast06亚组分析成果露馅，T-DXd的获益趋势不受原发或继发性ET耐药和既往诊疗的影响，且无论患者肿瘤负荷怎么，T-DXd均较化疗组有更好的PFS获益，还简略灵验改善患者的生涯质地。DESTINY-Breast06的主要权谋成果过头亚组分析数据的发布，基本蛊惑了T-DXd在HER2低抒发和超低抒发患者中行为内分泌诊疗后进展乳腺癌患者的优选诊疗决策的地位。
04
SACI-IO HR+权谋
戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向TROP-2的ADC药物，已被批准用于三阴性乳腺癌和HR+/HER2-飞舞性乳腺癌。SACI-IO HR+是一项II期临床权谋[16]，初次评估了SG谀媚帕博利珠单抗诊疗HR+/HER2-飞舞性乳腺癌疗效和安全性。成果露馅，在HR+/HER2-飞舞性乳腺癌患者中，SG的谀媚诊疗可使中位PFS蔓延1.9个月，但成果无统计学兴味。尽管在PD-L1阳性亚组中，谀媚组可使PFS蔓延4.4个月，OS蔓延6.0个月，但相同未露馅出统计学各异。
图11 SACI-IO HR+权谋的PFS和OS成果
因此，畴昔在HR+/HER2-乳腺癌限制仍需更多对于免疫诊疗的探索。范蕾西宾暗示：“咱们团队正在进行对于SNF分型的权谋，可能有助于筛选出对内分泌诊疗不解锐的患者，以及在免疫诊疗中可能更为活跃的特定东谈主群。当今有多项波及不同ADC药物过头谀媚诊疗决策的权谋正在进行中，确信跟着新靶点、新药和新决策的开发，畴昔无论是一线、二线照旧后线诊疗齐能驱散最合理、精确的排兵列阵，为患者争取最大化的生涯获益。”
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参考文件：
[1] Kawiak A. Molecular Research and Treatment of Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2022;23(17):9617. Published 2022 Aug 25. doi:10.3390/ijms23179617
[2] Jerzak KJ, Bouganim N, Brezden-Masley C, et al. HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treatment in the First-Line Setting: Expert Review. Curr Oncol. 2023;30(6):5425-5447. Published 2023 Jun 2. doi:10.3390/curroncol30060411
[3] Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):66. Published 2019 Sep 23. doi:10.1038/s41572-019-0111-2
[4] P2-09-20: Impact of body mass index (BMI) on the safety and efficacy of ribociclib (RIB) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): pooled analysis of the MONALEESA (ML)-2, -3, and -7 trials. SABCS 2024.
[5] PS2-01: Dalpiciclib versus placebo in combination with letrozole or anastrozole as first-line treatment for women with HR+/HER2- advanced breast cancer: prespecified final analysis of progression-free survival of the phase 3 DAWNA-2 trial. SABCS 2024.
[6] Lu YS, Mahidin EIBM, Azim H, et al. Final Results of RIGHT Choice: Ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus Combination Chemotherapy in Premenopausal Women With Clinically Aggressive Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(23):2812-2821. doi:10.1200/JCO.24.00144
[7] PS2-06：First-line (1L) ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) vs combination chemotherapy (combo CT) in clinically aggressive HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC): a subgroup analysis of RIGHT Choice by intrinsic subtype & gene & signature expression. SABCS 2024.
[8] Juan De la Haba Rodriguez, et al. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623
[9] LB1-03：Primary results of the randomised Phase III trial comparing first-line ET plus palbociclib vs standard mono-chemotherapy in women with high risk HER2-/HR+ metastatic breast cancer and indication for chemotherapy - PADMA study. SABCS 2024.
[10] Martínez-Sáez O, Chic N, Pascual T, et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res. 2020;22(1):45. Published 2020 May 13. doi:10.1186/s13058-020-01284-9
[11] Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. doi:10.1056/NEJMoa2404625
[12] GS1-01：Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), as Monotherapy & Combined with Abemaciclib, for Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer (ABC), Pretreated with Endocrine Therapy (ET): Results of the Phase 3 EMBER-3 trial. SABCS 2024.
[13] Kevin Kalinsky et al., Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.. JCO 42, LBA1001-LBA1001(2024).
[14] Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. Published online September 15, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2407086
[15] LB1-04: Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physicians choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINY-Breast06. SABCS 2024.
[16] Ana Christina Garrido-Castro et al., SACI-IO HR+: A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer.. JCO 42, LBA1004-LBA1004(2024).
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